― 初期対応で見逃したくない重症irAE ―
免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は多くのがん種で生存期間を延長する画期的な治療薬である。その一方で、過剰な免疫活性化に起因する免疫関連有害事象（irAE）は、低頻度ながら急速かつ致死的に進行しうるものが存在する。
最も重要なメッセージは「発熱＝感染症」とは限らないこと、そして「なんかいつもと違う」という病棟の気づきを大切にすることである。
重症irAEの共通原則は早期認識・早期ICIの中止・早期ステロイド介入であり、初期対応の遅れが予後を大きく左右する。
ICI関連脳炎（Immune-related encephalitis）
神経系irAE（nirAE）は稀ではあるが、脳炎・髄膜炎・末梢神経障害など多彩な病型をとり、重症例では急速に進行しうる[1,2]。脳炎はその中でも特に診断が困難で、発症から介入までの時間が予後を決定する。
ICI投与開始から数週〜数ヵ月後（典型的には1〜3ヵ月）に発症する。抗CTLA-4＋抗PD-1の併用療法で頻度が高くなる。
見逃したくないサイン
📋 よくあるシナリオ
ニボルマブ投与2コース目後、「最近食事中に話しかけても反応が遅い」と家族が来院。本人は「少し疲れているだけ」と話すが、会話の中断が多く日付を誤る。体温37.8℃。脳転移の増悪と思われたが、MRIで新規病変なし。髄液のHSV-PCRが陰性でirAE脳炎と診断。早期のステロイド開始により改善。
鑑別と評価
| 検査項目 | 目的・意義 |
|---|---|
| MRI頭部（FLAIR/T2） | 海馬・辺縁系のFLAIR高信号（辺縁系脳炎）を確認。正常例もあり。脳転移・卒中との鑑別 |
| 髄液検査（LP） | 細胞数増多・蛋白上昇（非特異的）。HSV/VZV-PCRを必ず実施し感染性脳炎を除外。CMV・その他ウイルスPCR、細胞診・フローサイトメトリーも考慮 |
| 脳波（EEG） | 非痙攣性てんかん重積（NCSE）の除外 |
| 自己免疫性脳炎抗体 | 抗NMDAR抗体、抗LGI1抗体など（血清・髄液）。陰性でも脳炎を除外しない |
| 感染症精査 | 血液培養、CMV、EBV、クリプトコッカス抗原など |
治療（Grade 2以上）― NCCN 2026準拠 ―
サイトカイン放出症候群（CRS）
CRSはCAR-T療法やBiTE抗体で典型的に起こるが、ICIでも腫瘍量が多い場合や薬剤開始直後に発生しうる。免疫細胞の急速な活性化によりIL-6などのサイトカインが大量放出され、全身性炎症を惹起する。
PCTが高値でも感染とは限らない。発熱・低血圧・低酸素の組み合わせは敗血症と酷似するため、ICI投与患者の「感染症疑い」ではCRSも念頭に置く。
見逃したくないサイン
CRS重症度評価の参考：ASTCT grading（主にCAR-T/BiTEなど免疫エフェクター細胞療法で用いられる分類）[4]
| Grade | 定義 |
|---|---|
| Grade 1 | 発熱（≥38℃）のみ。低血圧・低酸素なし |
| Grade 2 | 発熱 ＋ 低血圧（昇圧剤不要）または低酸素（低流量O₂で管理可） |
| Grade 3 | 低血圧（昇圧剤1剤）または低酸素（高流量・フェイスマスク） |
| Grade 4 | 低血圧（複数昇圧剤）または低酸素（IPPV/CPAP） |
📋 よくあるシナリオ
ペムブロリズマブ初回投与1週後に38.5℃の発熱、血圧90/60 mmHg。血液培養を採取し、抗菌薬を開始したが解熱しない。フェリチン12,000 ng/mL、CRP 22 mg/dL、PCT 2.8 ng/mL。感染症としては説明しきれない一方で、菌血症も完全には否定できないという状況であった。抗菌薬治療と感染症評価を継続しつつ、ICI関連CRSを疑い、以後のICI投与は見合わせ、抗菌薬を継続しながら高用量ステロイドを開始した。反応不十分またはIL-6優位の高サイトカイン血症が疑われる場合には、抗IL-6療法（トシリズマブ）追加を検討する。
治療方針（ASTCT分類・Tayらの報告・irAE対応原則を参考）
トシリズマブを使う前に確認すべき状況
反射的に投与する前に考える4つの視点
トシリズマブはCRSに対する有力な選択肢であるが、ICI関連CRSでは病態が均一ではない。「CRS→トシリズマブ」と反射的に処方する前に、以下を確認する。
| 回避・慎重投与すべき状況 | |
|---|---|
| ① ICI関連大腸炎 / 消化管転移がある（疑う）場合 | 腹痛・反跳痛・下血・イレウス徴候・遊離ガスを認める場合は、腸管穿孔リスクを考え、原則として投与を避ける。ASCOガイドラインでは、大腸炎または消化管転移がある患者ではトシリズマブ使用を避けるよう注意喚起されている[1]。 |
| ② 活動性感染症（敗血症）が除外できない場合 | トシリズマブはCRPを急速に低下させ、感染の徴候をマスクする可能性がある。「発熱＝CRS」と早計に判断して投与すると、潜在的敗血症を見逃すリスクがある。ESMOは免疫抑制の前提として「代替診断（感染・腫瘍熱）の除外」を求めている[2]。 |
| ③ 神経症状（ICANSなど）が目立つ、または併発している場合 | CAR-T領域での知見では、ICANSに対してトシリズマブの有効性は限定的とされ、神経症状が目立つ場合はステロイドを軸に対応することが多い[4]。ICI患者では神経irAEとして別に評価する。 |
| ④ 骨髄予備能が低下している場合（重度血球減少・肝障害背景） | トシリズマブでは感染症、好中球減少、肝機能障害などに注意が必要である。化学療法既治療などで骨髄予備能が低下した患者では、免疫抑制の追加による感染症リスクを個別に評価する。 |
処方前チェックリスト
ICI関連心筋炎
irAE心筋炎は発症率こそ低いが、致死率が極めて高い（25〜50%）[5,6]。典型的な胸痛が目立たないことが多く、「なんとなく倦怠感がある」という訴えのみで来院することもある。
大半がICI投与開始後早期（中央値：投与開始から30〜34日）に発症する。抗PD-1＋抗CTLA-4の併用療法で発症率が高く、重症化しやすい。
見逃したくないサイン
評価フロー
| 検査 | 確認すべき点 |
|---|---|
| トロポニン（高感度） | まず必ず測定。上昇の程度と経時変化を確認 |
| 12誘導心電図 | ST変化・QRS幅・PR延長・不整脈 |
| 心臓超音波（エコー） | LVEF・壁運動異常・心膜液貯留（LVストレイン測定が可能なら実施） |
| NT-proBNP / BNP | 心不全の合併評価 |
| 心臓MRI | 炎症の局在評価・確定診断に有用（modified Lake Louise criteria） |
| CK・CK-MB・AChR抗体 | 骨格筋炎・MG overlap（MMM）の鑑別 |
治療（疑った時点で開始）― NCCN 2026準拠 ―
心筋炎・筋炎・重症筋無力症の三重Overlap（MMM）
筋炎（inflammatory myopathy）・重症筋無力症（MG）・心筋炎が単独または組み合わせで発症するirAEのスペクトラム。三重overlap（MMM syndrome）の致死率は38〜60%と極めて高く、irAEの中でも最も致死的な病態の一つである[8,9]。
眼瞼下垂・複視などの神経筋接合部症状を認める場合は、筋炎や心筋炎の合併を積極的に検索する[8,9]。ICI開始後の眼瞼下垂＋倦怠感＋トロポニン上昇という組み合わせには最高レベルの警戒が必要。典型的にはICI開始後28〜30日以内に発症することが多い[7]。
見逃したくないサイン
診断のための評価
| 検査 | 意義 |
|---|---|
| CK・CK-MB・LDH | 筋炎の指標。横紋筋融解症の合併評価 |
| トロポニン | 心筋炎合併の評価（必須） |
| AChR抗体・MuSK抗体・抗横紋筋抗体 | MG確認（陰性でも除外不可）。ICI関連MG/筋炎では抗横紋筋抗体が高率に陽性 |
| 筋電図（EMG）/ 反復神経刺激試験 | myogenic patternとjitter増大、MGにおける疲労現象の確認 |
| 呼吸機能（NIF・肺活量） | 呼吸筋の関与を評価。MGクリーゼの予兆を早期に把握 |
| MRI筋肉・筋生検 | 炎症性筋炎の確認（必要に応じて） |
📋 よくあるシナリオ
イピリムマブ＋ニボルマブ投与3週後、「まぶたが開きにくい」と受診。倦怠感もある。眼科に紹介される予定だったが、担当研修医がトロポニンを測定したところ著明高値。心電図で1度房室ブロック。CK 3,800 U/Lも判明。MMM overlap syndromeと診断され、ICUでステロイドパルス療法と呼吸管理を開始。
治療（多職種チームで対応）― NCCN 2026準拠 ―
血球貪食症候群（HLH）/ マクロファージ活性化症候群（MAS）
HLHはマクロファージと細胞傷害性リンパ球の過剰活性化によるサイトカインストームであり、ICI使用中にも発症しうる[10,11]。ウイルス感染・悪性腫瘍・自己免疫疾患などと鑑別が困難で、著明な高フェリチン血症（>10,000 ng/mL）と血球減少の組み合わせが重要な手がかりとなる。
ICI投与開始からHLH発症まで数週間〜数ヵ月のラグがあることが多く、ICIとの因果関係に気づきにくい。感染症の検索で陰性所見が続くにもかかわらず病状が悪化する場合はHLHを疑う。なお、ICI関連HLH-like syndromeは従来のHLH診断基準（HLH-2004）を満たさない場合もある。
見逃したくないサイン
HLH-2004診断基準（5/8項目以上で診断）[10]
| # | 診断基準 |
|---|---|
| 1 | 発熱 ≥38.5℃ |
| 2 | 脾腫 |
| 3 | 2系統以上の血球減少（Hb <9 g/dL、PLT <10万/μL、好中球 <1,000/μL） |
| 4 | 高トリグリセリド血症（≥265 mg/dL）または低フィブリノゲン血症（≤1.5 g/L） |
| 5 | 骨髄・脾臓・リンパ節での血球貪食像 |
| 6 | NK細胞活性の低下または欠如 |
| 7 | フェリチン ≥500 ng/mL（10,000以上は強力示唆） |
| 8 | 可溶性CD25（sIL-2R）≥2,400 U/mL |
📋 よくあるシナリオ
ペムブロリズマブ4コース目の数週後、発熱と全身倦怠感で入院。各種培養・ウイルス検査が陰性にもかかわらず解熱しない。フェリチン9,850 ng/mL、汎血球減少、LDH高値、sIL-2R高値。骨髄生検で血球貪食を確認し、プレドニゾロン1 mg/kg/日で改善。
治療 ― NCCN 2026準拠・重症度別 ―
以下の症状の組み合わせはそれぞれ特定の致死的irAEを示唆する。ICI投与患者でこれらの組み合わせを認めたら、即日評価・専門科コンサルトを行う。
危険な症候の組み合わせ
重症irAEの概要まとめ ― NCCN 2026等を参考 ―
| 病態 | 致死率 | 最重要マーカー | 初期ステロイド・治療の考え方 | 初期対応 |
|---|---|---|---|---|
| irAE脳炎 | 変動大 | MRI・髄液・HSV/VZV除外 | mPSL 1〜2 mg/kg/日 → 重症・進行時 1 g/日×3〜5日 | ICI中止・アシクロビル・ステロイド |
| CRS | Grade依存 | 発熱・低血圧・低酸素 ＋ フェリチン・IL-6など | 高用量ステロイドを検討 ICI関連CRSでは標準化指針未確立 | ICI休薬/中止・感染症評価・集中管理 反応不十分例で抗IL-6療法を検討 |
| irAE心筋炎 | 25〜50% | トロポニン・心電図 | mPSL 1 g/日×3〜5日 → PSL 1 mg/kg/日へ切替え | ICI永続中止・パルス・ICU管理 |
| MMM overlap 筋炎の症状が目立つ場合 | 38〜60% | トロポニン＋CK＋眼症状 | mPSL 500 mg〜1 g/日×3日 → PSL 1 mg/kg/日へ | ICI永続中止・ステロイド・IVIG・呼吸管理 |
| MMM overlap MGの症状が目立つ場合 | 38〜60% | AChR抗体・EMG・NIF | mPSL 1〜2 mg/kg/日 （≥2 mg/kgはMG増悪リスク） | 血漿交換またはIVIG早期追加 |
| HLH/MAS | 29〜41% | フェリチン・血球減少・骨髄生検 | PSL/mPSL 0.5〜1 mg/kg/日（NCCN 2026） 重症CRS合併例：2〜5 mg/kg（irAEアトラス参考） | ICI中止・ステロイド・血液内科コンサルト |
References